La grande chiesa a pianta centrale fu edificata a partire dal 1495 e venne conclusa nel 1568, con l’intervento di Giorgio Vasari, che realizzò l’imponente cupola, oggi uno dei simboli religiosi ed architettonici della città.
Fu costruita per onorare l’immagine della Madonna col Bambino, proveniente dall’antica chiesetta di Santa Maria Forisportam, che nel 1490 trasudò un liquido trasparente.
La famiglia Rospigliosi contribuì a beneficare la basilica di ricche opere d’arte. Nel corso del Seicento il prestigio dei Rospigliosi fu affidato ad una cospicua serie di oggetti liturgici che la famiglia donò al tesoro della Madonna che emulava in ricchezza il tesoro di San Jacopo.